Van alg tot omega: hebben we de piek in vis(olie) bereikt?

Paul R Clayton1 and Szabolcs Ladi2

1. Institute of Food, Brain & Behaviour, Oxford OX4 1JE, UK
2. Deparment of Public Health, University of Pecs, Hungary

Corresponding author: Paul Clayton

Samenvatting

visolie capsulesHet dieet van de Inuit – rijk aan vette vis – is zeer beschermend tegen hart- en vaatziekten. Toch komt het eten van vette vis in een westers dieet veel minder voor. Het gebruik van gezuiverde visoliesupplementen om ons dieet aan te vullen blijkt niet het beoogde gezondheidseffect te geven. Bij het zuiveren van visolie verdwijnen de lipofiele polyfenolen die naar alle waarschijnlijkheid bijdragen aan de gezondheidsvoordelen van vette vis. Zonder deze lipofiele polyfenolen zijn de omega 3- meervoudig onverzadigde vetzuren, blootgesteld aan en gevoelig voor oxidatieve en inflammatoire stress. De auteurs denken dat het daarom niet raadzaam is om supplementen met sterk gezuiverde omega 3-vetzuren voor te schrijven, tenzij de passende cofactoren daarin zijn opgenomen.

Introductie

Inuit dieet gezondheidHoewel de Inuit (de Eskimo’s van Groenland en Canada) bekend staan om hun goede gezondheid dankzij hun dieet, leveren recente klinische proeven en meta-analyses van visoliesupplementen geen overtuigend bewijs van deze voordelen. Wij zijn van mening dat deze discrepantie te wijten is aan een combinatie van een slechte samenstelling van de commercieel voorhanden visolie en verslechterde voeding die zorgt voor een grote onbalans in de omega 6 omega 3-ratio’s. In dit artikel onderbouwen we deze hypothese.

Methoden

Allereerst: dit is een verhalend overzicht en het beoogt niet uitputtend of compleet te zijn. We proberen een kader te schetsen vanuit een reeks vragen over het therapeutische gebruik van gezuiverde visolie. Dit onderzoek werd voornamelijk geïnitieerd door PubMed en Google Scholar en heeft tot doel het achterhalen, in een tijdlijn, van de meest belangrijke verkennende gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken en meta-analyses van visolie en omega 3, gedocumenteerd in de beste tijdschriften over biochemie en de chemie van voedsel. Daartoe zijn analytische en logistieke gegevens van onafhankelijke laboratoria en van andere industriële bronnen opgevraagd.

Het Inuitdieet versus visolie

Vette vis omega 3Er bestaat weinig twijfel over het gegeven dat traditionele diëten, hoog in omega 3-vetzuren, gezond zijn. In de late jaren zeventig deden de Deense onderzoekers Hans Olaf Bang en Jørn Dyerberg baanbrekend onderzoek hiernaar en stelden vast dat de Inuit, wiens dieet voornamelijk bestond uit het vlees en vet van zeerobben en walvissen, met relatief kleine hoeveelheden vette vis, beschermd werden tegen cardiovasculaire ziekte. Deze volksstam leed nauwelijks aan ziekten die volgens ons worden veroorzaakt door chronische ontsteking. De Denen toonden aan dat deze bescherming was gerelateerd aan de hoogwaardige omega 3-vetzuren in het voedsel van de Inuit .(1-4) Veel studies ondersteunden vervolgens de opvattingen van Bang en Dyerberg dat de hoogwaardige omega 3-vetzuren de sleutel waren tot gezondheid via voeding. Een recente Harvard-studie berekende dat een omega 3-tekort de dood van 96.000 Amerikanen per jaar veroorzaakt (5) waardoor onderzoekers nog meer bewust zijn van het belang van dit vetzuur voor onze gezondheid.

Tegenwoordig slikken miljoenen gezondheidsbewuste consumenten gezuiverde en ontgeurde visolie, meestal in capsules, in de overtuiging dat deze producten het Inuitdieet benaderen en hen helpen gezond te blijven. Hun geloof in visoliesupplementen is echter misplaatst. Een minder bekend aspect van de traditionele voedingsgewoonten van de Inuit is dat ze het grootste deel van hun voedsel rauw of gedroogd aten. Het werd zelden gekookt of blootgesteld aan buitensporige hitte. (a) De meeste mensen slikken liever gezuiverde, ontgeurde visoliecapsules dan avonden lang te kauwen op het vlees en vet van walvissen en zeerobben. Maar bewerkte visoliecapsules staan ver af van het dieet van de Inuit en er is steeds meer bewijs dat onder bepaalde omstandigheden zij meer kwaad dan goed doen.

Te zuiver om waar te zijn?

Edel Elvevoll, Bjarne Østerud en collega’s van de Universiteit van Tromsø hebben aangetoond dat de industriële processen die doorgaans gebruikt worden om visolie te extraheren en te zuiveren, de sporenelementen in vis vernietigen of verwijderen (zoals uit algen afgeleide lipofiele polyfenolen). Deze sporenelementen veroorzaken organoleptische en cosmetische problemen voor de fabrikanten van supplementen. Maar ze spelen waarschijnlijk ook een kritische rol in de gezondheidsvoordelen van het Inuitdieet.

visolie capsulesHet verwijderen van deze sporenelementen veroorzaakt de afname van anti-inflammatoire effecten van hoogwaardige omega 3- vetzuren, (6) vermoedelijk deels door het veroorzaken van oxidatieve stress/omega 3-peroxidatie.(7–14) In bepaalde situaties, zoals bij zware inspanning,(8) bij een hoge inname van sterk gezuiverde omega 3-vetzuren, (10, 11, 13) bij onvoldoende bescherming door antioxidanten (8, 9) of bij significante, reeds bestaande, oxidatieve stress en/of inflammatoire pathologie, (8, 13) kan hierdoor een pro-inflammatoire omgeving ontstaan. Dit kan zich onder andere manifesteren in de vorm van verhoogde DNA-schade (9) en verhoogde niveaus van soluble vascular cell adhesion molecule (sVCAM-1). (13)

Het is daarbij belangrijk erop te wijzen dat andere onderzoekers een gereduceerde sVCAM-1 hebben gevonden. (15) Een mogelijke verklaring van die uiteenlopende bevindingen is dat verschillende bevolkingsgroepen ook verschillende soorten en hoeveelheden voeding innemen.

Er is bewijs dat oudere mannen die vaak gezuiverde visoliesupplementen nemen veel gevoeliger zijn voor de pro-inflammatoire effecten van meervoudige onverzadigde omega 3-vetzuren. (9,16–18) Ouderen die gezond en goed gevoed zijn en dus afdoende beschermd worden, kunnen genieten van de voordelen van omega 3-vetzuursupplementen. (16) Wanneer er al sprake is van een aandoening, veroorzaakt door chronische ontstekingen en de daaraan gerelateerde oxidatieve stress, wat vaker voorkomt komt bij oudere patiënten en degenen die onvoldoende eten, (17–20) is het af te raden voeding aan te vullen met gezuiverde omega 3-producten. (21,22)

Voor die laatste categorie is dit gegeven misschien wel het meest van belang. Er zijn veel mensen die visoliecapsules innemen in een poging om slechte voeding te compenseren. Welke gevolgen heeft dit voor de klinische toepassing van omega 3- vetzuren?

Zelfs de meest fervente aanhangers van omega 3 zullen moeten toegeven dat sinds de vroege successen van DART-1 en GISSI, de resultaten van klinische proeven wisselend zijn. Het resultaat van DART-2, een prospectieve studie van 3114 mannen onder de zeventig met angina pectoris, was een teleurstelling. (23) De mannen die geadviseerd werd om vette vis te eten, en in het bijzonder degenen die ook visoliecapsules namen, hadden een hoger risico op cardiale dood. Wel waren er aspecten van de proefopzet die de betekenis van deze bevindingen verzwakken. (24)

In daaropvolgende grote meta-analyses (25) vonden onderzoekers dat supplementen met omega 3-capsules in ieder geval niet geassocieerd konden worden met een lager risico op algemene sterfte, cardiale dood, plotselinge dood, myocard infarct of herseninfarct gebaseerd op relatieve en absolute metingen. Er waren ook nul of op zijn best marginale resultaten in de – weliswaar ongelijksoortige – studies JELLIS, (26) GISSI-HF, (27) ALFA-OMEGA, (28) OMEGA, (29) SU.FO. OM, (30) ORIGIN (31) en CART(32).

De discussie is geenszins gesloten. Een krachtige vier jaar durende prospectieve cohortstudie vond dat hoge niveaus van omega 3-vetzuren kan worden geassocieerd met lagere sterfte, vooral Coronaire Hart Dood (CHD) bij oudere volwassenen. (33) Dit bleek bij volwassenen die omega 3-vetzuren rechtstreeks uit vis verkregen, niet uit supplementen, en dus ook de polyfenolen uit algen consumeerden. Het is ook denkbaar dat visconsumptie een maat is voor een beter dieet in het algemeen. In een alternatieve meta-analyse van volwassenen die een omega 3-vetzuursupplement namen (34), vonden onderzoekers echter een verband met verlaagde sterfte en cardiale aandoeningen.

vette vis omega 3Over het geheel genomen lijkt het eten van vette vis nog steeds als enige omega 3-bron effect te hebben bij het terugdringen van algemene oorzaken van coronaire hartsterfte, hoewel de gegevens minder overtuigend zijn voor mannen die vrij zijn van hart- en vaatziekten. (35) Daarmee is er een nieuw argument in opkomst om supplementen te mijden en terug te gaan naar het eten van wilde zalm, haring en makreel, zo niet walvis en zeerob. Maar ook hier kan er een probleem zijn. Sommige wetenschappers zijn van mening dat door verontreiniging het eten van vis niet zo cardio-beschermend is zoals het vroeger was, (36), (37) en de kernramp in Fukushima kan intussen aan dit argument toegevoegd worden.

Een andere belangrijke factor is dat we minder eten: de calorische capaciteitswaarde is historisch laag, in vergelijking met wat onze voorouders dagelijks consumeerden. (38) Onze inname van belangrijke antioxidante cofactoren met inbegrip van de lipofiele polyfenolen zijn nu zo laag dat het nuttigen van hogere niveaus van omega 3-meervoudig onverzadigde vetzuren, zelfs in vis, ons blootstelt aan meer oxidatieve en dus, inflammatoire stress. (14)

Klassieke antioxidanten zijn verwijderd uit van oorsprong geschikte beschermende stoffen

Het zuiveren van visolie is een geldige manier om mogelijke toxische stoffen zoals kwik en pcb’s te verminderen., maar wel door bij voorkeur de gezuiverde visolie te combineren met de juiste cofactoren. Vitamine E, de meest gebruikte antioxidant in visoliecapsules, lijkt geen optimale kandidaat. Het kan de olie beschermen terwijl hij in de capsule zit, maar beschermt niet noodzakelijkerwijs als het geconsumeerd is. Het grootste probleem als voeding wordt aangevuld met gezuiverde omega 3-vetzuren: het kan lipide-peroxidatie verhogen. Dat is gemeten in plasma MDA  en lipideperoxideproducten en het wordt niet onderdrukt door toevoeging van vitamine E. (14)

olijf als bron van polyfenolenVeelbelovende alternatieve antioxidanten bevatten lipofiele polyfenolen zoals secoiridoides en florotannines. In tegenstelling tot veel van de hydrofiele polyfenolen, zijn deze verbindingen uit olijven ruimschoots voorhanden uit biologische bronnen. (39) Dit werd erkend ook door de Europese Autoriteit voor Voedselveiligheid die deze gezondheidsclaim goedkeurde: slechts 5 mg/dag van secoiridoides is voldoende om het LDL-cholesterol te beschermen tegen oxidatieve schade.(40)

De florotannines zijn minder goed gedocumenteerd maar in het licht van hun globaal vergelijkbare fysisch-chemische eigenschappen lijken ze op dezelfde manier goed geabsorbeerd te worden; fysiologische veranderingen zoals bloeddrukverlagende effecten, zijn in klinische proeven gemeld bij doses van 100 mg/per dag. (41) Verdere onderzoeken worden momenteel gecoördineerd door de door EU gefinancierde SWAFAX-groep onder leiding van Professor Ian Rowland.(42) Maar totdat deze gegevens worden gepubliceerd ben ik gedwongen te leunen op de meer uitgebreide gegevens over olijf.

Zodra polyfenolen uit olijf in het bloed komen worden ze geïntegreerd in de lipoproteïnen waarmee cholesterol en andere vetten door het lichaam vervoerd worden en beschermen zij de lipoproteïnen, met inbegrip van hun lipide-onderdelen, tegen oxidatie.(43–47) Op hetzelfde moment richten zij zich op de wanden van de slagader waar ze anti-inflammatoire effecten uitoefenen zoals het remmen van de weefseldestructieve enzymen uit de MMP-groep.(45–50) Dit is een krachtige cardiobeschermende strategie, en in combinatie met omega 3-vetzuren voorzien deze twee actieve componenten in een sterke anti-inflammatoire, anti-atherogene en cardiobeschermende omgeving.(50)

De polyfenolen uit olijf spelen een belangrijke rol in de gezondheidsvoordelen van het Mediterrane-dieet.(43–50) Het lijkt waarschijnlijk dat de florotannines een soortgelijke rol speelden bij het Inuit-dieet. De lipofiele polyfenolen blijken namelijk het enige belangrijke onderdeel te zijn dat in beide zeer uiteenlopende, maar gezondheidsbevorderende (en anti-inflammatoire) diëten voortkomt. Hun lipofiele aard remt bovendien de vorming van pro-inflammatoire adipocytokines in vetweefsel. (51)

Gedetailleerde chemische analyses van onbewerkte oliën van walvis en zeehond zijn schaars. Het is echter bekend dat onbewerkte walvisolie meestal een zeer bleke, bruin kleur heeft. En uiteenzettingen van de bereiding van olie uit zeehond gedurende vijf dagen bij ongeveer 40 F laten een verrassende stabiliteit zien, gezien de grote hoeveelheid meervoudig onverzadigde vetzuren. Deze gegevens wijzen erop dat vlees en spek van walvis of zeehond, in het dieet van de Inuit, rijk was aan aanvullende verbindingen die de olie beschermde tegen oxidatie.

Uit zee afkomstige carotenoïden, tocoferolen en tocotriënolen komen niet overeen met de kleur van onbewerkte walvisolie, noch bieden zij voldoende bescherming tegen anti-oxidanten. (52) Het is waarschijnlijk dat de bruine verkleuring te wijten is aan (bruine) florotannines, oorspronkelijk afgeleid via meerdere trofische niveaus (stappen in de voedstelketen, red.) van bruine algen uit zee. (b)

Het is opmerkelijk dat in in vitro-modellen van oxidatieve stress, lipofiele polyfenolen zoals secoiridoides de enige verbindingen zijn die (als antioxidant) de ingenomen omega 3-vetzuren lang genoeg beschermen om intact in de perifere weefsels te worden opgenomen en in de celmembranen van die weefsels. (59) Het is ook de moeite waard erop te wijzen dat de florotannines blijkbaar zelf in staat zijn om de uit algen afgeleide omega 3-vetzuren te beschermen via ten minste vier tot maar liefst zeven trofische niveaus, met inbegrip van het laatste niveau: de Inuit zelf, gedurende een periode van vele maanden.

Tot slot zijn de lipofiele florotannines zo effectief bij het voorkomen van de oxidatie van omega 3-vetzuren (52, 53) dat ze worden ontwikkeld voor gebruik in industriële visbewerking. (54) Maar ze hebben ook – zoals de algemene klasse van polyfenolen – meervoudige biologische functies die de gezondheidsvoordelen van het traditionele dieet van de Inuit aanzienlijk versterken.

Pluripotente polyfenolen

De florotannines zijn krachtige anti-inflammatoire middelen (55 – 63) (via mechanismen van onder meer de inhibitie en/of neerwaartse regulatie van COX-1 en -2, LIPOX-5 -8, en de MMP-enzymen groep) die een aanvulling vormen op die van de omega 3-vetzuren. Zij vertonen de vaso-beschermende eigenschappen in vitro (64) en in vivo; (65), alsmede aanvullende eigenschappen die het risico op Alzheimer (66) en kanker verminderen. (67) Zij etaleren ook antiallergische, anticoagulative, anti-hypertensieve, anti-diabetische, immuunmodulerende, antimutagene, antitumor- en anti kankeractiviteiten en kan redelijkerwijs worden ingedeeld als gerosuppressants. (55-69)

In het licht van het bovenstaande, lijkt het waarschijnlijk dat veel en misschien wel alle voordelen voor de gezondheid in verband worden gebracht met het traditionele dieet van de Inuit. Die werden toegeschreven aan de inname van de omega 3-vetzuren, maar zijn tenminste ook deels te danken aan de inname van hun co- factoren, de florotannines.

Niets van deze stelling is bewezen. Er zijn ten minste twee andere verklaringen voor de schijnbare afname van de cardio-beschermende eigenschappen van de omega 3-vetzuren sinds DART1 en GISSI, en ze zijn minstens gedeeltelijk verenigbaar. Een ervan is dat de medische preventie van hartaanvallen zo effectief is dat de voorheen zo belangrijke beschermende werking van visoliën is uitgewist.

Anderzijds is de verminderde werking van de doses van omega 3-vetzuren, gebruikt in de proeven, veroorzaakt door de gestaag toenemende omega 6/omega 3- ratio’s in de voeding en daarmee in weefsels van de bevolking in het algemeen. Deze verhouding is gestegen van 1-2:1 aan het begin van de 20ste eeuw (70) tot en met 8-9:1 in de late jaren 1930, (71) tot tussen 10-12:1 in de jaren 1980 en de jaren 1990, (72) en 21:1 in de VS in 2014. (c) De Europese voeding is iets minder bewerkt, maar volgt de VS en is nu aangekomen op 15:1. (c)

Wij maken ons niet hard voor het kritiekloze gebruik van polyfenolen, die bekend staan om hun effecten als antinutriënt bij hoge doses. (73) Echter steeds meer bewijs duikt op, dat de potentieel negatieve effecten van zuivere omega 3-vetzuren door polyfenolen worden tegengegaan en wel op een manier die effectief hun therapeutische waarde verhoogt. (74,75)

Omega 3-vetzuren en de nodige zorgvuldigheid

Kortom, wij zijn van mening dat er een sterkpleidooi is, met de nodige zorgvuldigheid betracht, voor een verschuiving van supplementen met gezuiverde omega 3-vetzuren naar iets dat meer het dieet van de Inuit benadert, zoals het combineren van visoliën met lipofiele polyfenolen zoals de florotannines of secoiridoides. Dit is fundamenteel hetzelfde argument dat de evolutie van zuigelingenvoeding heeft veroorzaakt dankzij het baanbrekende werk van wetenschappers, zoals Michael Crawford. We hebben net zo goed ook een zorgplicht aan onze oudsten als het over optimale gezondheid gaat.

Verklaringen

Strijdige belangen: halverwege het onderzoek begon PC consultancy diensten te verlenen aan Zinzino, een bedrijf dat o.a. omega 3-vetzuren met polyfenolen op de markt brengt. De gegevens van omega 6/3 ratio’s zijn afgeleid van St Olav de kliniek van de Universiteit van Trondheim, een geaccrediteerd forensisch laboratorium dat ook de lipide bloedtesten voor Zinzino verricht. SL verklaart geen belangenconflict. Financiering: De auteur kreeg geen financiële steun voor de onderzoeken, het auteurschap, en/of publicatie van dit artikel. Ethische goedkeuring: niet van toepassing. Borg: PC. Donateurschap: PC onderzocht en schreef het originele paper, SL bijgedragen informatie over aspecten van de Inuit en hedendaagse dieet. Met dank aan: geen. Herkomst: Niet in opdracht; peer reviewed door Martin Pall.

Opmerkingen:

  1. brandstof was schaars in het verre noorden totdat westerse bedrijven in de jaren tachtig begonnen met het leveren van bulkstookolie.
  2. Lipofielen zoals de florotannines zijn bioaccumuleerbaar en komen, van de basis naar de top van de mariene piramide, in toenemende concentraties voor in het vet. De auteur is op dit moment samen met Noorse wetenschappers betrokken bij een project waarbij we bloed en adipeus weefsel analyseren van Inuit ouderlingen die nog steeds een traditioneel dieet hebben. De lipofiele polyfenolen hebben duidelijk een aanzienlijk langere halfwaardetijd in het lichaam dan de hydrofiele polyfenolen; hun brede aanwezigheid in de mariene voedselpiramide geeft aan dat ze efficiënt worden opgeslagen in vetweefsel.
  3. Gegevens verkregen van de Universiteit van Trondheim, met meer dan 70.000 bloedmonsters.

References

  1. Dyerberg J and Bang HO. Lipid metabolism, atherogenesis, and haemostasis in Eskimos: the role of the prostaglandin-3 family. Haemostasis 1979; 8: 227–233.
  2. Dyerberg J and Bang HO. Haemostatic function and platelet polyunsaturated fatty acids in Eskimos. Lancet 1979; 2: 433–435.
  3. Dyerberg J and Bang HO. Proposed method for theprevention of thrombosis. The Eskimo model. UgeskrLaeger 1980; 142: 1597–600.
  4. Bang HO. Fish oil and ischemic heart disease. Compr Ther 1987; 13: 3–8.
  5. Danaei G, Ding EL, Mozaffarian D, Taylor B, Rehm J, Murray CJ, et al. The preventable causes of death in the United States: comparative risk assessment of dietary, lifestyle, and metabolic risk factors. PLoS Med 2009; 6: e1000058.
  6. Elvevoll EO and Osterud B. Impact of processing on nutritional quality of marine food items. Forum Nutr 2003; 56: 337–340.
  7. Sanders TA and Hinds A. The influence of a fish oil high in docosahexaenoic acid on plasma lipoprotein and vitamin E concentrations and haemostatic function in healthy male volunteers. Br J Nutr 1992; 68: 163–173.
  8. Sen CK, Atalay M, A ˚ gren J, Laaksonen DE, Roy S and Ha¨ nninen O. Fish oil and vitamin E supplementation in oxidative stress at rest and after physical exercise. J Appl Physiol 1997; 83: 189–195.
  9. Umegaki K, Hashimoto M, Yamasaki H, Fujii Y, Yoshimura M, Sugisawa A, et al. Docosahexaenoic acid supplementation-increased oxidative damage in bone marrow DNA in aged rats and its relation to antioxidant vitamins. Free Radic Res 2001; 34: 427–435.
  10. Ve´ ricel E, Polette A, Bacot S, Calzada C and Lagarde M. Pro- and antioxidant activities of docosahexaenoic acid on human blood platelets. J Thromb Haemost 2003; 1: 566–572.
  11. Schubert R, Reichenbach J, Koch C, Kloess S, Koehl U, Mueller K, et al. Reactive oxygen species abrogate the anticarcinogenic effect of eicosapentaenoic acid in Atm-deficient mice. Nutr Cancer 2010; 62: 584–592.
  12. Mata P, Alonso R, Lopez-Farre A, Ordovas JM, Lahoz C, Garces C, et al. Effect of dietary fat saturation on LDL oxidation and monocyte adhesion to human endothelial cells in vitro. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16: 1347–1355.
  13. Berstad P, Seljeflot I, Veierød MB, Hjerkinn EM, Arnesen H and Pedersen JI. Supplementation with fish oil affects the association between very longchain n-3 polyunsaturated fatty acids in serum nonesterified atty acids and soluble vascular cell adhesion molecule-1. Clin Sci (Lond) 2003; 105: 13–20.
  14. Allard JP, Kurian R, Aghdassi E, Muggli R and Royall D. Lipid peroxidation during n-3 fatty acid and vitamin E supplementation in humans. Lipids 1997; 32: 535–541.
  15. Miles EA, Thies F, Wallace FA, Powell JR, Hurst TL, Newsholme EA, et al. Influence of age and dietary fish oil on plasma soluble adhesion molecule concentrations. Clin Sci (Lond) 2001; 100: 91–100.
  16. Cazzola R, Russo-Volpe S, Miles EA, Rees D, Banerjee T, Roynette CE, et al. Age- and dosedependent effects of an eicosapentaenoic acid-rich oil on cardiovascular risk factors in healthy male subjects. Atherosclerosis 2007; 193: 159–167.
  17. Goldberg T, Cai W, Peppa M, Dardaine V, Baliga BS, Uribarri J, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc 2004;104: 1287–1291.
  18. Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, Cai W, Chen X, Pyzik R, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc 2010; 110: 911–916.
  19. Kechagias S, Ernersson A, Dahlqvist O, Lundberg P, Lindstro¨m T, Nystrom FH, et al. Fast-food-based hyper-alimentation can induce rapid and profound elevation of serum alanine aminotransferase in healthy subjects. Gut 2008; 57: 649–654.
  20. Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology 2011; 140: 124–131.
  21. Seljeflot I, Johansen O, Arnesen H, Eggesbø JB, Westvik AB and Kierulf P. Procoagulant activity and cytokine expression in whole blood cultures from patients with atherosclerosis supplemented with o3 fatty acids. Thromb Haemost 1999; 81: 566–570.
  22. Arnesen H. n-3 fatty acids and revascularization procedures. Lipids 2001; 36 (Suppl): S103–S106.
  23. Burr ML, Ashfield-Watt PA, Dunstan FD, Fehily AM, Breay P, Ashton T, et al. Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of a controlled trial. Eur J Clin Nutr 2003; 57: 193–200.
  24. Burr ML. Secondary prevention of CHD in UK men:the Diet and Reinfarction Trial and its sequel. Proc Nutr Soc 2007; 66: 9–15.
  25. Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS and Elisaf MS. Association between o3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 308: 1024–1033.
  26. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Saito Y, Origasa H, Ishikawa Y, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090–1098.
  1. Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223–1230.
  1. Kromhout D, Giltay EJ and Geleijnse JM. Alpha Omega Trial Group. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med 2010; 363: 2015–2026.
  2. Rauch B, Schiele R, Schneider S, Diller F, Victor N, Gohlke H, et al. OMEGA, a randomized, placebocontrolled trial to test the effect of highly purified o3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction. Circulation 2010; 122: 2152–2159.
  3. Galan P, Kesse-Guyot E, Czernichow S, Briancon S, Blacher J, Hercberg S, et al. Effects of B vitamins and o3 fatty acids on cardiovascular diseases: a randomised placebo controlled trial. BMJ 2010; 341: c6273.
  4. Bosch J, Gerstein HC, Dagenais GR, Dı´az R, Dyal L, Jung H, et al. n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367: 309–318.
  5. Johansen O, Brekke M, Seljeflot I, Abdelnoor M and Arnesen H. n-3 Fatty acids do not prevent restenosis after coronary angioplasty: results from the CART study. Coronary Angioplasty Restenosis Trial. Am Coll Cardiol 1999; 33: 1619–1126.
  6. Mozaffarian D, Lemaitre RN, King IB, Song X, Huang H, Sacks FM, et al. Plasma phospholipid long-chain o-3 fatty acids and total and cause-specific mortality in older adults: a cohort study. Ann Intern Med 2013; 158: 515–525.
  7. Marik PE and Varon J. _3 dietary supplements and the risk of cardiovascular events: a systematic review. Clin Cardiol 2009; 32: 365–372.
  8. Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, Giovannucci EL and Willett WC. Dietary intake of marine n-3 fatty acids, fish intake, and the risk of coronary disease among men. N Engl J Med 1995; 332: 977–982.
  9. Salonen JT, Seppa¨nen K, Nyysso¨ nen K, Korpela H, Kauhanen J, Kantola M, et al. Intake of mercury from fish, lipid peroxidation, and the risk of myocardial infarction and coronary, cardiovascular, and any death in eastern Finnish men. Circulation 1995; 91: 645–655.
  10. Landmark K and Aursnes I. Mercury, fish, fish oil and the risk of cardiovascular disease. Tidsskr Nor Laegeforen 2004; 124: 198–200.
  11. Clayton P and Rowbotham J. How the mid-Victorians worked, ate and died. Int J Environ Res Public Health 2009 6: 1235–1253.
  12. de Bock M, Thorstensen EB, Derraik JG, Henderson HV, Hofman PL and Cutfield WS. Human absorption and metabolism of oleuropein and hydroxytyrosol ingested as olive (Olea europaea L.) leaf extract. Mol Nutr Food Res 2013; 57: 2079–2085.
  13. www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/2033.htm
  14. Shin HC, Kim SH, Park Y, Lee BH and Hwang HJ. Effects of 12-week oral supplementation of Ecklonia cava polyphenols on anthropometric and blood lipid parameters in overweight Korean individuals: a double-blind randomized clinical trial. Phytother Res 2012; 26: 363–368.
  15. www.seaweedforhealth.org/swafax/
  16. Cicerale S, Lucas L and Keast R. Biological activities of phenolic compounds present in virgin olive oil. Int J Mol Sci 2010; 11: 458–479.
  17. Bayram B, Ozcelik B, Grimm S, Roeder T, Schrader C, Ernst IMA, et al. A diet rich in olive oil phenolics reduces oxidative stress in the heart of samp8 mice by induction of Nrf2-dependent gene expression. Rejuvenation Res 2012; 15: 71–81.
  18. Ebaid GM, Seiva FR, Rocha KK, Souza GA and Novelli EL. Effects of olive oil and minor phenolic constituents on obesity-induced cardiac metabolic changes. Nutr J 2010; 9: 46.
  19. Castan˜ er O, Covas MI, Khymenets O, Nyyssonen K, Konstantinidou V, Zunft HF, et al. Protection of LDL from oxidation by olive oil polyphenols is associated with a downregulation of CD40-ligand expression and its downstream products in vivo in humans. Am J Clin Nutr 2012; 95: 1238–1244.
  20. Berra B, Caruso D, Cortesi N, Fedeli E, Rasetti MF and Galli G. Antioxidant properties of minor polar components of olive oil on the oxidative processes of cholesterol in human LDL. La Rivista Italiana delle Sostanze Grasse 1995; 10: 285–288.
  21. Carluccio MA, Siculella L, Ancora MA, Massaro M, Scoditti E, Storelli C, et al. Olive oil and red wine antioxidant polyphenols inhibit endothelial activation: antiatherogenic properties of Mediterranean diet phytochemicals. Arterio Throm Vasc Bio 2003; 23: 622–629.
  22. Covas MI, Nyyssonen K, Poulsen HE, Kaikkonen J, Zunft HJ, Kiesewetter H, et al. The effect of polyphenols in olive oil on heart disease risk factors: a randomized trial. Ann Int Med 2006; 145: 333–341.
  23. Eilertsen K-E, Mæhre HK, Cludts K, Olsen JO and Hoylaerts MF. Dietary enrichment of apolipoprotein E-deficient mice with extra virgin olive oil in combination with seal oil inhibits atherogenesis. Lipids Health Dis 2011; 10: 41.
  24. Ibarra A, Bai N, He K, Bily A, Cases J, Roller M, et al. Fraxinus excelsior seed extract FraxiPureTM limits weight gains and hyperglycemia in high-fat dietinduced obese mice. Phytomedicine 2011; 18: 479–485.
  25. AOCS Official Method Cd12b-92. Data on antioxidants (astaxanthin, E, olive polyphenols) in fish oil. Average of 3 analysis at 70 C SINTEF – Fisheries and Aquaculture. August 2010.
  26. Yan XJ, Li XC, Zhou CX and Fan X. Preservation of fish oil rancidity by phlorotannins from Sargassum kjelmaniamum. J Appl Phycol 1996; 8: 201–203.
  27. Wang T. Industry Research Thesis, Open University, Iceland. ISBN 978-9979-9928-3-7, http://skemman.is/ stream/get/1946/4139/11867/1/Final_fixed.pdf (2009).
  28. Dutot M, Fagon R, HemonMand Rat P. Antioxidant, anti-inflammatory, and anti-senescence activities of a phlorotannin-rich natural extract from brown seaweed Ascophyllum nodosum. Appl Biochem Biotechnol 2012; 167: 2234–2240.
  29. Jung HA, Jin SE, Ahn BR, Lee CM and Choi JS. Antiinflammatory activity of edible brown alga Eisenia bicyclis and its constituents fucosterol and phlorotannins in LPS-stimulated RAW264.7 macrophages. Food Chem Toxicol 2013; 59: 199–206.
  30. Yang YI, Shin HC, Kim SH, Park WY, Lee KT and Choi JH. 6,60-Bieckol, isolated from marine alga Ecklonia cava, suppressed LPS-induced nitric oxide and PGE2 production and inflammatory cytokine expression in macrophages: the inhibition of NFkB. Int Immunopharmacol 2012; 12: 510–517.
  31. Wijesinghe WA and Jeon YJ. Exploiting biological activities of brown seaweed Ecklonia cava for potential industrial applications: a review. Int J Food Sci Nutr 2012; 63: 225–235.
  32. Thomas NV and Kim SK. Potential pharmacological applications of polyphenolic derivatives from marine brown algae. Environ Toxicol Pharmacol 2011; 32: 325–335.
  33. Wijesekara I, Yoon NY and Kim SK. Phlorotannins from Ecklonia cava (Phaeophyceae): biological activities and potential health benefits. Biofactors 2010; 36: 408–414.
  34. Vo TS, Ngo DH and Kim SK. Potential targets for anti-inflammatory and anti-allergic activities of marine algae: an overview. Inflamm Allergy Drug Targets 2012; 11: 90–101.
  35. Kim MM, Ta Q, Mendis E, Rajapakse N, Jung WK, Byun HG, et al. Phlorotannins in Ecklonia cava extract inhibit matrix metalloproteinase activity. Life Sci 2006; 79: 1436–1443.
  36. Kim SK, Lee DY, Jung WK, Kim JH, Choi I, Park SG, et al. Effects of Ecklonia cava ethanolic extracts on airway hyperresponsiveness and inflammation in a murine asthma model: role of suppressor of cytokine signaling. Biomed Pharmacother 2008; 62: 289–296.
  37. Lee SH, Kim JY, Yoo SY and Kwon SM. Cytoprotective effect of dieckol on human endothelial progenitor cells (hEPCs) from oxidative stress-induced apoptosis. Free Radic Res 2013; 47: 526–534.
  38. Lee DH, Park MY, Shim BJ, Youn HJ, Hwang HJ, Shin HC, et al. Effects of Ecklonia cava polyphenol in individuals with hypercholesterolemia: a pilot study. J Med Food 2012; 15: 1038–1044.
  39. Kang IJ, Jang BG, In S, Choi B, Kim M and Kim MJ. Phlorotannin-rich Ecklonia cava reduces the production of beta-amyloid by modulating alpha- and gamma-secretase expression and activity. Neurotoxicology 2013;34:16–24.
  40. Yoon JS, Yadunandam KA, Kim SJ, Woo HC, Kim HR and Kim GD. Dieckol, isolated from Ecklonia stolonifera, induces apoptosis in human hepatocellular carcinoma Hep3B cells. J Nat Med 2013; 67: 519–527.
  41. Shin HC, Kim SH, Park Y, Lee BH and Hwang HJ. Effects of 12-week oral supplementation of Ecklonia cava polyphenols on anthropometric and blood lipid parameters in overweight Korean individuals: a double-blind randomized clinical trial. Phytother Res 2012; 26: 363–368.
  42. Nwosu F, Morris J, Lund VA, Stewart D, Ross HA and McDougall GJ. Anti-proliferative and potential anti-diabetic effects of phenolic-rich extracts from edible marine algae. Food Chemistry 2011; 126:1006–1012.
  43. Simopoulos AP. Evolutionary aspects of diet, the omega-6/omega-3 ratio and genetic variation: nutritional implications for chronic diseases. Biomed Pharmacother 2006; 60: 502–507.
  44. Raper NR, Cronin FJ and Exler J. n_3 fatty acid content of the US food supply. J Am Coll Nutr 1992; 11: 304–308.
  45. Kris-Etherton PM, Taylor DS, Yu-Poth S, Huth P, Moriarty K, Fishell V, et al. Polyunsaturated fatty acids in the food chain in the United States. Am J Clin Nutr 2000; 71: 179S–188S.
  46. Landete JM. Updated knowledge about polyphenols: functions, bioavailability, metabolism, and health. Crit Rev Food Sci Nutr 2012; 52: 936–948. (Review).
  47. Ferna´ ndez-Iglesias A, Quesada H, Dı´az S, Pajuelo D, Blade´ C, Arola L, et al. DHA sensitizes FaO cells to tert-BHP-induced oxidative effects. Protective role of EGCG. Food Chem Toxicol 2013; 62: 750–757.
  48. Venturini D, Sima˜o AN, Urbano MR and Dichi I. Effects of extra virgin olive oil and fish oil on lipid profile and oxidative stress in patients with metabolic syndrome. Nutrition 2015; 31: 834–840.

Clayton and Ladi 357

Downloaded from jrs.sagepub.com by guest on September 10, 2015

354 Journal of the Royal Society of Medicine 108(9)

Downloaded from jrs.sagepub.com by guest on September 10, 2015

Vertaling: Gerard Evers